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Seltene Genmutation hilft Menschen, der Alzheimer-Krankheit zu widerstehen

Stand: 03.08.2024, 19:46 Uhr

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Das Gehirn einer ungewöhnlich widerstandsfähigen Frau bringt Forscher auf die Spur: Eine seltene Version eines Gens kann vor Alzheimer schützen.

Im Jahr 2019 gaben Forscher die Entdeckung einer ungewöhnlich widerstandsfähigen Person bekannt – einer kolumbianischen Frau, die eine tickende Zeitbombe in ihren Genen trug, die eine aggressive, frühe Form der Alzheimer-Krankheit hätte auslösen müssen, beginnend in ihren 40ern. Aber drei Jahrzehnte lang ist die Bombe nicht explodiert.

Wissenschaftler untersuchten ihre DNA und scannten ihr bemerkenswertes Gehirn und fanden schließlich heraus, dass ihr Schutz auf eine seltene Version des APOE-Gens, die so genannte Christchurch-Variante, zurückzuführen war. Sie hatte zwei Kopien. Die außergewöhnliche Geschichte von Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, die in ihren 70er Jahren an Demenz erkrankte und im Alter von 77 Jahren an Krebs starb, war eine Inspiration für eine Krankheit, von der Millionen von Menschen betroffen sind, für die Hoffnung oft Mangelware ist.

Aber sie war nur eine einzige Patientin. Das hinterließ einen nagenden Zweifel: Könnte dieser Fall der Schlüssel zu einem neuen Weg sein, die Alzheimer-Krankheit abzuwehren? Oder war sie ein Einzelfall?

In einer Studie, die am Mittwoch im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, berichten Forscher, dass 27 Mitglieder derselben kolumbianischen Großfamilie das genetische Risiko für Alzheimer tragen, zusammen mit einer einzigen Kopie von Christchurch. Der kognitive Verfall in dieser einzigen Gruppe wurde um etwa fünf Jahre verzögert – was darauf hindeutet, dass ein Medikament, das das Gen nachahmt, ähnliche Auswirkungen haben könnte.

„In der Medizin wird uns beigebracht, nicht zu viele Schlüsse aus einem einzelnen Patienten zu ziehen“, so Joseph F. Arboleda-Velasquez, Wissenschaftler am Mass Eye and Ear in Boston und Mitautor der Studie. „Vielleicht hat es mit etwas zu tun, das sie gegessen oder nicht gegessen hat. Vielleicht hat es auch etwas mit dem Wasser im Haus zu tun. Die Tatsache, dass wir 27 Personen gefunden haben – einige lebten in der Stadt, andere auf dem Land – erhöht unser Vertrauen in die Entdeckung – und zeigt, dass die Ergebnisse reproduzierbar sind.“

Eine wichtige Erkenntnis durch eine geringere Schutzdosis

Francisco Lopera, Neurologe an der Universität von Antioquia in Medellín, Kolumbien, begann vor vier Jahrzehnten mit der Betreuung von Patienten, die an einer aggressiven, vererbten Form von Alzheimer litten. Die kognitiven Beeinträchtigungen begannen, als die Betroffenen Mitte 40 waren. Eine ausgewachsene Demenz entwickelte sich vor dem 50. Die Patienten starben im Alter von 60 Jahren. Die Forscher führten die Krankheit auf eine Mutation im Gen Presenilin 1 zurück, von der heute bekannt ist, dass sie von etwa 1 200 Personen innerhalb einer Großfamilie getragen wird.

Piedrahita de Villegas zeigte den Wissenschaftlern, dass es möglich ist, diesem düsteren genetischen Schicksal zu trotzen. Doch damit aus einem außergewöhnlichen Patienten eine breitere medizinische Erkenntnis wird, brauchen die Wissenschaftler die Bestätigung, dass das Gen die positive Wirkung hervorruft – und dass es dies auch bei anderen Menschen tun kann.

Menschen tragen zwei Kopien des APOE-Gens in sich, eine von jedem Elternteil vererbt. Zwei Kopien der Christchurch-Version zu haben, wie es bei Piedrahita de Villegas der Fall war, ist „selten, extrem selten“, sagte Yakeel T. Quiroz, ein klinischer Neuropsychologe am Massachusetts General Hospital. Also begannen sie, nach Menschen zu suchen, die nur eine der beiden Varianten hatten.

Ein verräterisches Zeichen für Alzheimer

Ein Mann, der die Alzheimer-Risikomutation und eine Kopie von Christchurch in sich trug, lieferte einen ersten Anhaltspunkt. Die Bildgebung des Gehirns im Alter von 51 Jahren, als bei ihm eine leichte kognitive Beeinträchtigung diagnostiziert wurde, zeigte, dass sein Gehirn erhöhte Werte von Plaques des Beta-Amyloid-Proteins aufwies, ein verräterisches Zeichen für Alzheimer. Interessanterweise wies er jedoch nur geringe Mengen eines anderen, mit Alzheimer verwandten Proteins auf, das Tau genannt wird, und entwickelte erst im Alter von 54 Jahren, also Jahre später als erwartet, eine leichte Demenz.

„Das war ein Signal, dass eine Kopie schützend wirken könnte“, sagte Quiroz. Das Team fand 26 weitere Personen mit dieser genetischen Veranlagung. Nicht alle Patienten entwickelten eine kognitive Beeinträchtigung, aber bei denjenigen, die sie hatten, traten die Symptome für Alzheimer erst fünf Jahre später auf als bei denen ohne Christchurch. Auch die Demenzerkrankung wurde um vier Jahre verzögert.

Die Entdeckung, dass eine einzige Kopie von Christchurch einen gewissen Schutz bietet, ist ein hoffnungsvoller Anhaltspunkt für Wissenschaftler, die versuchen, Therapien zu entwickeln. Wären zwei Kopien erforderlich, läge die Messlatte für ein neues Medikament unmöglich hoch – es müsste extrem wirksam sein, um überhaupt einen Nutzen zu haben. Dass eine niedrigere Gendosis vor dem Ausbruch der Krankheit schützt, ist jedoch ein gutes Zeichen. Es deutet darauf hin, dass sogar eine teilweise Nachahmung der Wirkung des Christchurch-Gens funktionieren könnte.

„Ich halte dies für eine wirklich wichtige Studie, und das Ergebnis ist sehr aussagekräftig“, sagte Yadong Huang, Direktor des Center for Translational Advancement an den Gladstone Institutes, einer unabhängigen biomedizinischen Forschungseinrichtung mit Sitz in San Francisco. Huang war nicht an der Studie beteiligt, aber sein Labor hat im vergangenen Jahr gezeigt, dass die Christchurch-Mutation bei Mäusen, die anfällig für die Alzheimer-Krankheit sind, und bei menschlichen Gehirnzellen in einer Schale Vorteile hat. Er wies jedoch darauf hin, dass es bisher eine kritische Wissenslücke gab – nämlich die Frage, wie sich die Mutation in der realen Welt auf den Menschen auswirkt.

Seltene Patienten weisen den Weg zu neuen Behandlungen

Seit Jahren konzentriert sich die Alzheimer-Forschung auf die Beseitigung der klebrigen Amyloid-Plaques, die sich im Gehirn bilden. Einige wenige Therapien haben sich als erfolgreich erwiesen, doch sind sie weit von einer Heilung entfernt. Die neue Studie zeigt, wie vielversprechend ein anderes biologisches Ziel ist: Medikamente, die die seltene Christchurch-Variante des APOE-Gens imitieren.

John Hardy, ein Neurogenetiker am U.K. Dementia Research Institute am University College London, sagte, dass Pharmaunternehmen traditionell weniger begeistert von APOE waren, weil es ein schwieriges Ziel ist, aber das ändert sich jetzt. Das Interesse hat zugenommen, und dieser Befund ist ein Teil des Grundes“, schrieb Hardy in einer E-Mail.

Als nächsten Schritt haben die Forscher ein experimentelles Antikörper-Medikament entwickelt, das Christchurch imitiert. Als es Mäusen verabreicht wurde, die genetisch so verändert waren, dass sie Merkmale der Alzheimer-Krankheit entwickelten, stellten sie fest, dass das Medikament den Aufbau von Tau-Verwirrungen reduzierte – ein Zeichen dafür, dass sie auf dem richtigen Weg sind.

Wir testen zurzeit maschinelle Übersetzungen. Dieser Artikel wurde aus dem Englischen automatisiert ins Deutsche übersetzt.

Dieser Artikel war zuerst am 20. Juni 2024 in englischer Sprache bei der „ Washingtonpost.com“ erschienen – im Zuge einer Kooperation steht er nun in Übersetzung auch den Lesern der IPPEN.MEDIA-Portale zur Verfügung.